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IGF I (Brustkrebshypothese)
Es folgt eine Vollübersetzung. Wer sich intensiv mit der Materie beschäftigen will muss selbst in den englischen Text gehen und kann über das Literaturverzeichnis die entsprechenden Studienhinweise finden.
Die besprochenen Studien:
Susan E. Hankinson, W.C. Willett, et al.(1998) Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. The Lancet, Vol. 351, May 9,1998, S. 1393-1396, PMID: 9593409.
Del Giudice et al.(1998) Insulin and related factors in pre-menopausal breast cancer risk. Breast Cancer Res.Treat, Vol. 47, S. 111-112.
"Fast alle Brustkrebszelllinien und Brustkrebszellen aus frischen Tumorbiopsien enthalten Rezeptoren für IGF I. Die IGF-I-Bindung sowohl in nicht malignen als auch in metastasierenden menschlichen Brustgeschwülsten ist gegenüber normalem Brustgewebe erhöht. Außerdem wird in hoch malignen menschlichen Brusttumoren zusätzlich IGF I produziert und abgesondert. Diese Beobachtung wurde als diagnostisches Mittel in der klinischen Onkologie eingesetzt. Sie bedeutet auch, dass IGF I direkt in die Tumorgenese einbezogen sein könnte. IGF I verursacht Veränderungen im Zellzyklus und aktiviert Onkogene wie c-fos (im Zellkern lokalisiert). Es gibt Beweise dafür, dass Onkogene IGF-I-Rezeptoren verschlüsseln (encode). Eine Überexpression der IGF-I-R scheint beim Übergang vom natürlichen Brustgewebswachstum zum Brustkrebs involviert zu sein.
Weil IGF-I-Rezeptoren in praktisch allen Brustkrebszelllinien überrepräsentiert sind und den programmierten Zelltod verhindern (Apoptose), werden sie mit erhöhtem Wachstum in Zusammenhang gebracht. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die IGF-I-Rezeptorpräsenz in malignem Brustgewebe 14 mal höher ist. Die Rezeptorfunktion, durch die Kinaseaktivität festgestellt, war in gereinigten Rezeptoraufbereitungen von malignem Brustgewebe 2 - 4 fach erhöht.
Epidemiologische Daten, die die Rolle des IGF I bei Brustkrebs betonen, wurden mit einer gesonderten Fall-Kontroll-Studie innerhalb der 'Nurses `Health Study' zugänglich. Diese sehr bekannte Studie begann 1976 mit 121700 Frauen aus verschiedenen Altersgruppen (eingeschlossen vor-menopausale und nach-menopausale Kohorten). 32826 dieser Frauen wurde in der Zeit 1989 bis 1990 Blut abgenommen In die Brustkrebsanalyse wurden die Frauen aufgenommen, die bei der Blutabgabe keine Brustkrebsdiagnose hatten, dann jedoch bis zum 1. Juni 1994 eine solche Diagnose hatten und eine Kontrollgruppe ohne Diagnose. Die IGF-I- und IGF-IBP 3-Plasmakonzentrationen wurden bestimmt, andere Krebsrisikofaktoren verglichen und das Datenmaterial methodisch aufbereitet.
Eine positive Relation zwischen zirkulierenden IGF-I-Konzentrationen und dem Risiko von Brustkrebs wurde bei den vor-menopausalen Frauen festgestellt. Aus der Hankinson-Studie zitiert: "Relatives Risiko 2,88 für sämtliche Frauen vor der Menopause und relatives Risiko 7,28 für Frauen vor der Menopause, die unter 50 Jahren waren. Das bedeutet, dass Frauen, die 50 Jahre und jünger waren, ein mehr als 7 faches Brustkrebsrisiko durch IGF I hatten."
Bei den nach menopausalen Frauen war keine vergleichbare Beziehung zwischen den zirkulierenden IGF-I-Konzentrationen und Brustkrebs feststellbar.
In einer anderen Fall-Kontroll-Studie wurde eine positive Beziehung zwischen IGF-BP 3, zirkulierendem Insulin und der Häufigkeit von vor menopausalem Brustkrebs festgestellt.
Diese aktuellen Studien bestätigen vorangegangene Fall-Kontroll-Studien, die auch eine positive Relation zwischen Plasma-IGF-I-Konzentrationen und dem Brustkrebsrisiko zum Ergebnis hatten. Man sollte jedoch bedenken, dass diese aktuellen Studien für die Vermutung stehen, dass Plasma-IGF-I-Konzentrationen ein früher Marker zur Identifizierung von Frauen mit hohem Risiko sind, und dass sie weniger eine ursächliche Verbindung zwischen der Krebshäufigkeit und den zirkulierenden IGF-I-Spiegeln anzeigen. Ferner deuten diese epidemiologischen Daten eine Korrelation zwischen IGF I und IGFBP 3 an, jedoch bleibt ihr spezifischer Beitrag zur gesamten Bioaktivität in den Geweben unklar.
Weitere Belege für eine Beziehung zwischen IGF I und Brustkrebs stammen von Experimenten mit Nagetieren. Energieeinschränkung konnte in vielen Fällen die Tumorentwicklung verlangsamen. Weil Energiebeschränkung auch die IGF-I-Spiegel senkt, wodurch der Zelltod vor dem Zellwachstum begünstigt wird, verlangsamt sie die Tumorprogression. Aktuelle Studien bestätigen diese Hypothese insofern, als die schützende Wirkung der Energiebeschränkung durch die Zuführung von IGF I aufgehoben werden konnte.
Das Ansprechen der Brustepithelzellen auf IGF's wird durch Östrogene vermittelt. Östrogene scheinen an verschiedenen Punkten der IGF-Signalübertragung zu agieren und sowohl die IGF-I- und IGF-II-Expression, wie auch die IGF-Bindungsproteine und die Typ-I-IGF-Rezeptoren zu regulieren. Diese Daten bestätigen vorangegangene Studien, die ergaben, dass Östrogene die Konzentration von IGF I im menschlichen Brustgewebe erhöhen. Weiter stimuliert IGF I die Aktivität der Estronsulfatase (Östronsulfatase). Es wurde gezeigt, dass die Zahl der IGF-I-Rezeptoren positiv mit der Zahl der Estradiolrezeptoren korreliert, was auf Synergien hindeutet.
Es sollte noch angemerkt werden, dass sowohl in Brustkrebs, als auch bei Prostatakrebs, in Blasentumoren, bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und in Paragangliom-Tumoren eine erhöhte Expression von IGF II zu verzeichnen ist, was als weiterer Beweis für die Rolle der IGF beim autokrinen Krebszellwachstum in vivo anzusehen ist.
Und schließlich stellte sich heraus, dass IGF I ein Mitogen (Zellteiler) für Prostataepithelzellen ist. Eine prospektive (vorausschauende) Fall-Kontroll-Studie an Männern, die an der 'Physicians's Health Study' teilnahmen, offenbarte eine starke positive Verbindung zwischen der Höhe von IGF-I-Spiegeln und dem Prostatakrebsrisiko. Das relative Risiko variierte zwischen 0,62 und 4,74. Nach methodischer Angleichung lag das relative Risiko zwischen 0,83 und 10,6.
Chan, J.M. et al.(1998) Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospectiv study. Science, Vol. 279, S. 563-566; PMID: 9438850
Brower (1998) Prostate-cancer link sours IGF-I. Nature Biotechnology, Vol. 16, S. 223.
Interessant ist, dass die Autoren der 1998er-IGF-I-Prostatakrebsstudie, Chan JM et al. 2001 eine neue Studie veröffentlicht haben, in der eine direkte Beziehung zwischen Milchproduktekonsum, Kalziumaufnahme und Prostatakrebsrisiko gesehen wird (American Journal of Clinical Nutrition, 2001 Oct, Vol. 74(4), S. 549-54).
Wieder muss die Frage beantwortet werden, ob erhöhte zirkulierende IGF I-Spiegel als frühe Marker für ein Prostatakrebsrisiko anzusehen sind, oder ob sie auch einen kausalen Zusammenhang anzeigen."
Ende der Vollübersetzung.
Letzte Änderung am 04.12.2011